Veće za dodelu Nobelove nagrade je prvog oktobra odlučilo da Nobelovu nagradu za medicinu ili fiziologiju dodeli Džejms P. Alisonu i Tasuki Honjou za otkriće u oblasti terapije tumora inhibicijom negativne regulacije imunskog sistema.
Tumori godišnje ubijaju milione ljudi i predstavljaju jedan od vodećih izazova za lečenje. Stimulišući urođenu sposobnost imunskog sistema da napadne tumorske ćelije, nosioci Nobelove nagrade za ovu godinu su uveli potpuno nov princip u terapiji tumora. Džejms P. Allison je proučavao protein koji funkcioniše kao inhibitor u imunskom sistemu. On je uvideo potencijal u uklanjanju te inhibicije i usmeravanju naših imunskih ćelija u borbu protiv tumora. Na osnovu toga je razvio novi koncept za lečenje pacijenata. U isto vreme, Tasuku Honjo je otkrio protein na imunskim ćelijama, i proučavajući ga, otkrio da takođe funkcioniše kao kočnica imunskog sistema, ali drugačijim mehanizmom delovanja. Terapije bazirane na ovom otkriću se pokazale izuzetno efektivnim u lečenju određenih tumora. Alison i Honjo su pokazali kako različite strategije inhibicije inhibitora imunskog sistema mogu biti korišćenje u terapiji tumora. Njihova otkrića predstavljaju nova polazišta u borbi protiv tumora.
Može li se naš imunski sistem koristiti u terapiji tumora?
Tumorske ćelije se odlikuju sposobnošću nekontrolisane deobe i imaju sposobnost širenja u zdrava tkiva i organe. Postoje brojni terapeutski pristupi u lečenju tumora, uključujući hiruršku terapiju, zračenje, i druge, od kojih su neki prethodno nagrađeni Nobelovom nagradom. Tako je Nobelom nagrađen hormonski pristup terapiji tumora prostate (1966), zatim otkriće hemioterapije (1988), kao i transplantacija kostne srži u terapiji leukemije (1990). Ipak, neki tumori su i dalje izazovi za lečenje, te su novi terapijski pristupi i dalje potrebni.
T ćelija ubija malignu ćeliju, elektronska mikroskopija.
U kasnom XIX i ranom XX veku se pojavio koncept koji podrazumeva aktivaciju imunskog sistema u borbi protiv tumorskih ćelija. Brojni su pokušaji namernog inficiranja pacijenata bakterijama kako bi se aktivirao odbrambeni imunološki mehanizam. Iako su ovi pokušaji imali skromne efekte u terapiji tumora, jedna varijanta se i danas koristi u terapiji karcinoma mokraćne bešike (lokalna primena BCG vakcine). Bilo je jasno da je potrebno još znanja o imunskom sistemu, te se veliki broj naučnika opredelio za proučavanje mehanizama koji regulišu rad imunskog sistema i na koji način imunski sistem prepoznaje tumorske ćelije. Uprskos značajnom naučnom napretku, pokušaji da se razviju novi pristupi u lečenju tumora su i dalje zahtevni.
Akceleratori i inhibitori u našem imunskom sistemu
Osnovna odlika našeg imunskog sistema je sposobnost da razlikuje sebe od „stranog“, tako da bakterije, virusi i drugi štetni faktori mogu biti napadnuti i eliminisani. T ćelije, tip belih krvnih ćelija, su ključne u ovom procesu. Pokazalo se da ove ćelije imaju receptore na svojoj površini kojim prepoznaju „strano“, gde aktivacija receptora dovodi do pokretanja odbrambenog odgovora. Međutim, potrebni su dodatni proteini koji funkcionišu kao akceleratori T ćelija kako bi se ostvario potpun imunski odgovor. Naučnici su takođe otkrili i proteine koji nasuprot akceleratorima imaju suprotan efekat, delujući kao inhibitori imunske aktivacije. Za optimalan odgovor imunskog sistema je potrebna ravnoteža između akcelaratora i inhibitora. To omogućava dovoljno jaku reakciju organizma na mikroorganizme, ali i sprečavanje preterane aktivacije koja bi dovela do autoimunog oštećenja zdravih ćelija i organa.
Novi pristup imunoterapiji
Tokom devedesetih godina prošlog veka, Džejms P. Alison je u svojoj laboratoriji u Berkliju na Univerzitetu u Kaliforniji, proučavao T ćelijski protein CTLA-4. On je bio jedan od naučnika koji je zapazio da je ovaj protein funkcioniše kao inhibitor T ćelija. Drugi timovi se bavili mehanizmom inhibicije uz pomoć CTLA-4 u cilju lečenja autoimunskih bolesti. Alison je imao drugačiju ideju. On je razvio antitelo koje blokira CTLA-4. Zatim je želeo da otkrije da li blokada CTLA-4 može da ukloni inhibiciju T ćelija i oslobodi imunski sistem kako bi krenuo u napad na tumorske ćelije. Prvi ogled je izveden krajem 1994. Onda su ponovili ogled na početku 1995. i dobili su spektakularne rezultate. Miš koji je imao tumor je bio izlečen korišćenjem antitela koji inhibišu inhibitorni protein CTLA-4, pojačavajući antitumorsku T aktivnost. Iako su farmaceutske firme pokazale slabu zainteresovanost za ulaganje u njegova istraživanja, Alison je nastavio intenzivno da radi na razvoju pristupa kojim bi se ova terapija mogla koristiti u ljudskoj populaciji. Značajni rezultati su se pojavili 2010. kada je jedna od kliničkih studija pokazala da je ova terapija dovela do nestajanja melanoma u jednoj grupi pacijenata.
Gore levo: Aktivacija T ćelija zahteva vezivanje T ćelijskog receptora za strukturu koju imunski sistem prepoznaje kao stranu. Protein koji funkcioniše kao T ćelijski akcelerator je takođe potreban za aktivaciju T ćelija. CTLA-4 se ponaša kao inhibitor (kočnica) na T ćelijama inhibišući akceleratora. Dole levo: Antitela (zeleno) na CTLA-4 blokiraju funkciju inhibitora dovodeći do aktivacije T ćelija i napada na tumorske ćelije. Gore desno: PD-1 je takođe inhibitor aktivacije T ćelija. Dole desno: Antitela na PD-1 inhibišu funkciju inhibitora i tako aktiviraju T ćelije i snažan napad na tumorske ćelije. // Photo: www.nobelprize.org
Otkriće PD-1 i njegova važnost u terapiji tumora
U Japanu je 1992, nekoliko godina pre Alisonovog otkrića, Tasuku Honjo otkrio PD-1, protein koji se nalazi na površini T ćelija. Željan da otkrije negovu ulogu, Honjo je sproveo seriju ogleda tokom nekoliko godina u njegovoj laboratoriji na Univerzitetu u Kjotu. Rezultati su pokazali da PD-1, slično CTLA-4, funkcioniše kao inhibitor T ćelija, ali drugačijim mehanizmom (slika). Uspešni ogledi na životinjama su pokazali potencijalno dobar ishod blokiranja PD-1 proteina u lečenju tumora kod ljudi. Tako je 2012. godine jedna studija jasno pokazala uspešnost u lečenju nekoliko tipova tumora. Rezultati su bili izuzetni, upotreba ovog terapijskog režima je dovodila do dugotrajne remisije, kao i mogućeg izlečenja kod nekoliko pacijenata sa metastatskim tumorima, za koje se zna da su praćeni lošom prognozom.
Tasuku Honjo / © Nobel Media
Imunska checkpoint terapija tumora danas i u budućnosti
Posle inicijalnih studija koje su pokazale efekte blokiranja CTLA-4 i PD-1, nastao je ozbiljan razvoj njihove kliničke primene. Sada se zna da ova terapija, koju često označavaju kao „imunska checkpoint terapija“, je potpuno promenila prognoze bolesti za određene grupe pacijenata sa tumorima. Ipak, slično kao i drugi terapijski modaliteti, i ovde postoje neželjene reakcije koje mogu biti životno ugrožavajuće. Međutim, većina njih se može ublažiti ili sprečiti pravovremenom reakcijom lekara(reakcije su uzrokovane previše aktiviranim imunskim odgovorom). Buduća istraživanja se baziraju na poboljšanju terapije sa smanjenjem neželjenih reakcija.
Džejms P. Alison / © Nobel Media
Kada se uporede navedeni pristupi, checkpoint terapija usmerena na PD-1 se pokazala efektivnijom i pozitivni rezultati su zapaženi u terapiji nekoliko tipova tumora, uključujući tumor pluća, tumor bubrega, limfoma i melanoma. Nove kliničke studije su pokazale da kombinovana terapija, koja se usmerava i na CTLA-4 i PD-1, može biti efektivnija, što se i pokazalo kod pacijenata sa melanomom. Alison i Honjo su inspirisali brojne istraživače da razvijaju strategije kojima se uklanjaju inhibicije imunskog sistema i pokreće efektnija borba protiv tumorskih ćelija. U toku je značajan broj studija za veliki broj tumora kao i ispitivanja potencijalnih checkpoint proteina.
Više od jednog veka naučnici su pokušavali da uključe imunski sistem u borbu protiv tumora. Sve do izuzetnog otkrića ovogodišnjih laureata, progres u ovom polju bio je skroman. Checkpoint terapija je unela revolucionarne promene i izmenila u osnovi način na koji smo posmatrali lečenje tumora.
Tekst je u celini preuzet i preveden sa sajta nobelprize.org i predstavlja zvanično obraćanje Nobelovog komiteta Karolinska Instituta u Stokholmu povodom ovogodišnjeg laureata za medicinu ili fiziologiju.
Prevod: Sretko Luković
