Redakcija Medicinara je imala priliku da razgovara sa dr Dubravkom Vejnović, stručnom saradnicom Centra za promociju nauke. Dr Vejnović je molekularni biolog-genetičar, a nedavno je odbranila doktorsku tezu pod nazivom „Povezanost polimorfizama gena koji kodiraju enzime folatnog ciklusa sa efikasnošću i toksičnošću metotreksata kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom“. Postavili smo joj nekoliko pitanja u vezi sa rezultatima istraživanja, ali i šta je ključ uspeha i koliko je teško baviti se naukom u domenu kliničke medicine.
Medicinar: Za početak šta je to farmakogenetika i koji su njeni ciljevi?
Dr Vejnović: Farmakogenetika predstavlja ključni deo paradigme personalizovane medicine čiji je krajnji cilj da optimizuje terapiju prema pacijentu ili prema grupi pacijenata kako bismo izvukli maksimalnu korist iz određenog leka ili terapije, a minimizirali neželjena dejstva. Zapravo, farmakogenetika nam može pomoći da pretpostavimo i predvidimo kako će pacijent reagovati na određenu terapiju pre nego što se uopšte započne sa upotrebom leka. To je posledica varijacije u genima koji su normalno prisutni u opštoj populaciji (polimorfizmi) i kodiraju proteine uključene u metabolizam leka ili su sami ciljni molekuli leka. Suština farmakogenetike je prema tome ispitivanje genetičkih varijacija prisutnih u opštoj populaciji i njihovo povezivanje sa specifičnim odgovorima i neželjenim dejstvima određenog leka za tretiranje neke bolesti.
Medicinar: To znači da mi već na osnovu genetičkog profila pacijenta možemo da pretpostavimo kakva će biti reakcija na određeni lek pre nego što odlučimo da ga uključimo u terapiju?
Dr Vejnović: Tako je. Na pitanje šta nas očekuje u budućnosti treba uzeti u obzir da cena sekvenciranja gena opada i verovatno će dostići nivo gde će se tretirati kao bilo koja druga rutinska dijagnostička metoda (što sa druge strane prouzrokuje niz etičkih dilema). Možemo očekivati da će lekar, pre nego što prepiše određenu terapiju, moći da pristupi DNK analizi genoma pacijenta, kako bi proverio u kom smeru treba da ide terapija (koji lek treba izbegavati, koji primeniti i u kojim dozama). Šta više, rutinska analiza gena će pomoći bržem uspostavljanju dijagnoze i kreiranju novih vrsta lekova.
Farmakogenetika predstavlja ključni deo paradigme personalizovane medicine čiji je krajnji cilj da optimizuje terapiju prema pacijentu ili prema grupi pacijenata kako bismo izvukli maksimalnu korist iz određenog leka.
Medicinar: Vi ste za temu svog doktorata uzeli primer metotreksata, odnosno genske polimorfizme koji utiču na njegov metabolizam i pojavu neželjenih dejsatva. O čemu je reč?
Dr Vejnović: Metotreksat je lek koji je kreiran kao folatni analog, dakle on imitira folatni molekul. Postoji više mehanizama njegovog dejstva, a najbitniji je taj što po ulasku u ćeliju on inhibira enzim dihidrofolat reduktazu (DHFR) koji je ključan za folatni metabolizam, a pored toga njegova aktivna poliglutamatska forma može da blokira i druge enzime. Bitno je pomenuti da on takođe ima antiinflamatorno dejstvo delujući preko adenozinskog puta odnosno inhibirajući jedan enzim koji je takođe folatno zavisan i koji posebno doprinosi u tretmanu reumatoidnog artritisa (RA) kojim sam se ja bavila. Osim što vrši blokadu normalne replikacije i reparacije DNK (imunosupresivno dejstvo), metotreksat ima antiinflamatorne efekte koji su vrlo važni pri lečenju RA, kao i nekih drugih autoimunskih i malignih bolesti. Veliki procenat pacijenata pokazuje dobar odgovor na metotreksat, međutim 10-30% prijavljuje ozbiljne neželjene efekte zbog kojih su primorani da prekinu terapiju, budu hospitalizovani itd.
Medicinar: Dakle Vaša hipoteza je bila da pacijenti koji loše reaguju na metotreksat imaju određen polimorfizam gena koji kodiraju proteine uključene u metabolizam folata?
Dr Vejnović: Tako je. Mi smo ispitivali konkretno polimorfizme u genima koji kodiraju proteine-transportere za metotreksat. U pitanju je familija proteina RFC1 koji se nalaze u ćelijskoj membrani i uključeni su u preuzimanje folata, metotreksata i drugih folatnih analoga u ćeliju. Druga grupa proteina koju smo ispitivali su ciljni enzimi na koje deluje metotreksat, odnosno polimorfizmi gena koji ih kodiraju. Suština istraživanja jeste da prvo uočimo varijacije gena od kojih zavisi da li će pacijent reagovati dobro na lek ili će imati izražene neželjene efekte, kako bismo kasnije pronašli vezu i u samom metabolizmu.
Medicinar: Dobijeni su statistički značajni rezultati?
Dr Vejnović: Da. Otkrivene su dve varijacije u glavnom promotorskom regionu DHFR gena kod pacijenata koji su imali smanjenu opštu i hepatotoksičnost. Svi pacijenti su bili na terapiji metotreksatom šest meseci ili duže. Upravo zato što otkriveni genski polimorfizam ima protektivni efekat (neželjena dejstva se javljaju značajno ređe) mi bismo kod pacijenata kod kojih dokažemo prisustvo istog polimorfizma mogli da značajno povećamo dozu leka, a time i uspešnost terapije. Štaviše, taj polimorfizam je povezan sa određenim haplotipom i drugim genskim varijacijama koje se lakše određuju, tako da takva „prečica“ u značajnoj meri može umanjiti troškove i vreme potrebno za DNK analizu pacijenata.
Medicinar: To je zanimljiva dilema. Da li postoji ekonomska opravdanost DNK analize gena uključenih u metabolizam metotreksata umesto jednostavnog lečenja sekundarnih posledica terapije ?
Dr Vejnović: Možda neljudski zvuči, ali kada se radi o menadžmentu zdravstvenog sistema, veliko pitanje je ekonomska opravdanost nekog postupka, odnosno koji postupak je u socioekomskom smislu isplativiji. Reumatoidni artritis pogađa 1% populacije i osim troškova lečenja, postoje i manje vidljivi, ali značajni troškovi bolovanja, radne nesposobnosti usled invaliditeta itd. Obično kada ljudi pričaju o reumatoidnom artritisu zaboravljaju da je to sistemska bolest koja osim lokomotornog pogađa i druge sisteme organa. Neuspešno lečeni pacijenti prema tome predstavljaju veliki teret za zdravstveni sistem. U idealnom slučaju, u budućnosti će nam biti dostupan brz i jeftin dijagnostički postupak u vidu analize genoma kao uputstvo kako pacijenta najbrže dovesti u remisiju, kojim lekom i u kojoj dozi.
Medicinar: Vi ste po profesiji molekularni biolog, genetičar. Koliko je bilo teško uploviti u domen kliničke medicine i organizovati jedno ovako opsežno istraživanje iz farmakogenetike?
Dr Vejnović: Projekat zahteva dobru saradnju sa mnogo ljudi i timski rad je presudan. Sarađivala sam sa Institutom za reumatologiju i Institutom za humanu genetiku Kliničkog centra Srbije, a za mentore sam imala prof. dr Biljanu Jekić sa Medicinskog fakulteta i prof. dr Sofiju Pavković Lučić sa Biološkog fakulteta Univerziteta u Beogradu. Pored toga, moram da pomenem veliku podršku svih ostalih ljudi uključenih u istraživanje, od tehničkog osoblja do lekara, nastavnika i profesora. Zaista sam imala sreću da mogu da radim u odličnim uslovima i da imam dobru saradnju sa kolektivom. Studija je uključila čak 243 pacijenta, a tokom višegodišnjeg trajanja istaživanja mi nismo znali identitet pacijenata, niti su kliničari imali pristup podacima do kojih smo mi dolazili.
U idealnom slučaju, u budućnosti će nam biti dostupan brz i jeftin dijagnostički postupak u vidu analize genoma kao uputstvo kako pacijenta najbrže dovesti u remisiju, kojim lekom i u kojoj dozi.
Medicinar: Šta je presudno za uspeh istraživanja?
Dr Vejnović: Prirodno je da biomedicinske nauke sarađuju i međusobno se dopunjuju. Međutim, takođe je važno znati šta su čije kompetencije. Postoji razlog zašto je neko lekar, a zašto je neko genetičar. Od samog početka potrebno napraviti dobru podelu rada i biti svestan sopstvenih ograničenja.
Medicinar: Koji su Vaši budući planovi, ostajete li u domenu farmakogenetike?
Dr Vejnović: Zapravo, ja se pored nauke profesionalno bavim ekstremnim ronjenjem i ono što me u ovom trenutku okupira jeste medicina ronjenja i povezanost genskih polimorfizama sa određenim bolestima koja se javljaju skoro isključivo kod ronilaca. Generalno me medicina sporta izuzetno zanima i volela bih da svoje sledeće istraživanje usmerim ka tome. Metotreksat ostaje vrlo zanimljiva tema i bilo bi dobro kada bi se naši podaci dalje implementirali u novi farmakogenetički model za predviđanje i optimizaciju terapije metotreksatom kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i tako našli svoju kliničku primenu.
Medicinar: Šta poručujete studentima, da li je ključ uspeha povezati profesiju, strast i hobi?
Dr Vejnović: Da! Još bih dodala da treba da se bavite sportom i što više uživate u životu. Važno je da budete uspešni, ali i društveno odgovorni lekari. Rad, sport i zadovoljstvo, sve to zajedno čini ključ uspeha.
Dr Dubravka Vejnović – lična arhiva
A.S.
