Medicinar je imao priliku da razgovara sa prof. dr Dejanom Budimirovićem sa Medicinskog fakulteta Johns Hopkins Univerziteta u Baltimoru. Prof. dr Budimirović je zaposlen na Kennedy-Krieger Institutu, gde radi kao vodeći lekar, prvenstveno dečiji neuropsihijatar, sa ekspertizom u oblasti sindroma fragilnog X hromozoma i autističnog spektra poremećaja. Od prošle godine prof. dr Budimirović je predavač po pozivu našeg Fakulteta. Želeli smo da saznamo nešto više o sindromu fragilnog X hromozoma i njegovom povezanošću sa autizmom. Zajedno sa doc. dr Draganom Protić sa Instituta za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju našeg Fakulteta, prof. dr Budimirović je ostvario saradnju svoje matične institucije i Medicinskog fakulteta u Beogradu. Rekli su nam nešto više o saradnji dve institucije i umrežavanju naše zemlje sa svetskim naučnim krugovima.
Medicinar: Kakva je tačno povezanost autističnog spektra poremećaja i poremećaja izazvanim mutacijama FMR1 gena?
Prof. dr Budimirović: Važno je odmah istaći da se autizam ne javlja kao jedinstvena bolest, već kao spektar verovatno etiološki vrlo različitih genetskih i epigenetskih poremećaja koji se klinički manifestuju u vidu spektra poremećaja (Autism Spectrum Disorders – ASD) sa sličnostima i različitostima, što je detaljnije prikazano u mojim publikacijama. ASD je rastući javnozdravstveni problem kako u Americi, tako i u svetu, a obuhvata niz posledica i problema u nezavisnom funkcionisanju i svakodnevnom životu. Upravo zato što uzrok oboljenja i dalje nije poznat, odnosno što postoji široka lepeza poremećaja te vrste, ulažu se ogromna sredstva u istraživanja etiologije i patogeneze ASD koja do sada nisu donela očekivane rezultate. Fragilni X sindrom (FXS), klinički naziv za najznačajniji poremećaj uzrokovan mutacijom jednog gena (FMR1 gena), nam je u tom smislu značajan jer kod 2 od 3 osobe može da dovode do kliničke slike ASD. Dakle, do kliničke prezentacije FXS dovodi genetski poremećaj, tzv. puna mutacija gena koja podrazumeva umnožavanje CGG tripleta u genu. Broj tripleta u punoj mutaciji je veći od 200, dok je normalan broj od 4-44 ponovaka. Puna (genetska) mutacija onda aktivira epigenetski mehanizam (hipermetilaciju) koji dovodi do gašenja funkcije FMR1 gena i nedostatka FMRP proteina ključnog u formiranju neuronskih sinapsi, tačnije u razgranavanju dendritskih nastavaka neurona. Upravo mutacija FMR1 gena jeste najčešće izučavani poznati genetski uzrok ASD. Iako je FXS odgovoran za oko 5% svih slučajeva ASD, kod njega je moguće vršiti ispitivanja na celularnoj i molekularnoj osnovi, a prema tome i dizajnirati kliničke studije koje bi rezultovale novim modalitetima terapije itd. Zato ne čudi da je za naučnu zajednicu danas to polje velikog interesovanja koje obuhvata raznovrsne oblasti kliničke i prekliničke medicine, uključujući dečije neurologe, psihijatre, pedijatre, genetičare, molekularne biologe itd.
Medicinar: Šta su prednosti izučavanja autizma izazvanog fragilnim X hromozomom?
Prof. dr Budimirović: Kao i mnoštvo drugih psihijatriskih bolesti, ASD se dijagnostikuje klinički, čisto po ponašanju (bihejvioralno) uz dodatak testova. Dijagnoza ASD u mnogome zavisi od dužine staža i kliničkog iskustva lekara u radu sa populacijom koja ima ovaj razvojni poremećaj. To znači da ne postoji jasan biološki marker koji bi se mogao izmeriti u krvi ili recimo videti na snimku. Za razliku od toga, kod ASD izazvanog punom mutacijom FMR1 gena, problem je genetički/medicinski, odnosno biološki. Upravo zato on predstavlja za sada najkorisniji model za dalje proučavanje, u najmanju ruku podgrupe ASD, gde je srž problema na nivou sinapse. Naravno, postoje raznolikosti i u samoj mutaciji FMR1 gena, ali ipak ostaje prostora da budete vrlo precizni i analitični, a samim tim i da potencijalno uvidite uzročno-posledične veze koje bi se dalje mogle primeniti na ostale oblike ASD gde je srž problema na nivou sinapse.
Prof. dr Dejan Budimirović drži predavanje u Svečanoj sali MFUB © Natalija Pavlović
Medicinar: Ipak, FXS spada u kategoriju retkih bolesti, kako podizati svest o važnosti ovog oboljenja?
Prof. dr Budimirović: Mutacije FMR1 gena jesu relativno redak poremećaj, odgovoran za oko 5% svih slučajeva ASD, ali “kontrolor” FMRP reguliše oko 4% mRNA u mozgu. Studija iz 2011. godine je pokazala da se većina ciljanih mRNA kontrolisanih od strane FMRP prepliću sa onima u ASD i smatra se da imaju veliku ulogu u neuroplastičnosti mozga. Ujedno, FXS je najčešći uzrok nasleđene intelektualne zaostalosti. Njegova kritična vrednost jeste u tome što može poslužiti kao naučni model za ostale podvrsete ASD gde je srž problema na nivou sinapse. Mi u tom slučaju uglavnom pričamo o punoj mutaciji (više od 200 CGG ponovaka) koja se klinički ispoljava već u ranom detinjstvu. Međutim, postoje i varijante tzv. premutacije (između 55 i 200 CGG ponovaka) koje poseduje značajno veći broj osoba. Recimo, procenjujemo da je broj osoba sa premutacijom FMR1 gena u SAD i do milion, i kod njih se može javiti ASD, pogotovo kod dečaka, ali mnogo ređe nego u FXS. Kod mladih bez ASD, ta premutacija možda i nema mnogo značaja, ali kod odraslih premutacija može prouzrokovati različita oboljenja poput steriliteta, preuranjene menopauze kod jedne od pet žena sa ovim genetskim poremećajem (eng. FXPOI: fragile X-associated primary ovarian insufficiency), kao i nekih neurodegenerativnih poremećaja koji podsećaju na parkinsonizam (eng. FX-TAS: Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) i koji može da se javi kod svakog drugog muškarca sa ovim genetskim poremećajem. Dakle, puna mutacija FMR1 gena uzrokuje težu kliničku sliku još u ranoj mladosti, ali zato premutacija ovog gena može imati različite manifestacije tokom života. Upravo u toj raznolikosti mogućih posledica se vidi važnost daljeg ispitivanja genetskih i epigenetskih poremećaja FMR1 gena.
Prof. dr Dejan Budimirović objašnjava FXS © Natalija Pavlović
Medicinar: Uzevši sve to u obzir, kakva je budućnost u pogledu terapije u poremećajima izazvanim mutacijama FMR1 gena?
Prof. dr Budimirović: Ono što je moguće odmah predvideti jeste da poremećaj neće rešiti primena samo jednog leka već višestruka ciljna terapija, što će biti jedan dug proces. Gde smo sada Što se tiče te ciljne terapije? Novi i unapređeni dizajn studija je potreban da se efekat lekova (koji su u trenutno u fazi kliničkih ispitivanja) adekvatino izmeri, a čiji efekat do sada nismo primećivali ili nismo umeli da izmerimo. Naravno, sprovođenje kliničkih studija i razvoj potencijalne terapije je dugotrajan proces i velika investicija. Zato dizajniranju prekliničkih i kliničkih studija mora ozbiljno da se pristupi. Kliničke studije u ovoj oblasti često podrazumevaju jako delikatna merenja, poput testiranja efekta leka na ponašanje, ali istovremeno na funkcije učenja, pamćenja, pažnje i dr. U praksi, do sada smo ASD lečili samo simptomatski, a budući da je kod ASD u FXS poznat uzrok, zaista je moguće očekivati da će se lečiti koren problema. Broj uznapredovalih kliničkih studija koji imaju za cilj uvođenje lekova za fragilni X sindrom daleko je najveći u odnosu na druge razvojne poremećaje, uključujući ASD nepoznatog porekla.
Medicinar: Recite nam malo više o saradnji koju trenutno sprovodite sa institucijama u Srbiji i našim Fakultetom?
Prof. dr Budimirović: Što se saradnje tiče, mi smo puno napredovali u poslednjih godinu i po dana. Saradnja, između ostalog, podrazumeva upoznavanje i edukaciju stručne javnosti u Srbiji o poremećajima izazvanim mutacijama FMR1 gena. Između ostalog, studija koja je nedavno sprovedena uključila je ispitivanje informisanosti studenata medicine i lekara primarne zdravstvene zaštite o poremećajima izazvanim mutacijama FMR1 gena širom Srbije. Rezultati će uskoro biti publikovani i prezentovani ove godine na Trećem međunarodnom kongresu o premutaciji u Izraelu. Tu će takođe biti prezentovan i model bilateralne saradnje o edukaciji i unapređenju postojećih i razvoju novih kapaciteta između SAD i Srbije, koji može poslužiti i drugim državama u razvoju. Ja sam se poslednjih godina zaista angažovao, držao predavanja po pozivu i sarađivao sa različitim institucijama sprskog zdravstvenog sistema- npr. Institutom za majku i dete, Univerzitetskom dečijom klinikom, itd. Najznačajnije institucije i pojedinci iz oblasti FXS su nedvosmisleno dali svoju podršku ka umrežavanju domaćih i američkih institucija. Američki Nacionalni institut za zdravlje (NIH) je razmatrao mogućnost jednog takvog finanisranja, koji će morati, za sada, da sačeka bolja vremena. U međuvremenu, mi nastavljamo da istražujemo druge moguće izvore finansiranja kako u zemlji, tako i u inostranstvu.
Doc. dr Protić: Pre svega, ovo je prvi put da je uspostavljena saradnja između Johns Hopkins Univerziteta i Medicinskog fakulteta u Beogradu. Mi smo napravili nešto poput kamena temeljca, probili smo put za naredne projekte i saradnje, zahvaljujući svestranim naporima prof. dr Budimirovića, ubedili američke institucije da treba da sarađuju baš sa nama. Kao što je prof. dr Budimirović pomenuo, napravili smo model bilateralne saradnje koji je primenljiv i za ostale zemlje u razvoju i zato su naši radovi prihvaćeni za Treći međunarodni kongres o premutaciji, da tamo predstavimo naša iskustva.
Doc. dr Dragana Protić drži predavanje u Svečanoj sali MFUB © Natalija Pavlović
Medicinar: Koliko je bilo teško napraviti takvu vrstu saradnje?
Doc. dr Protić: Napraviti takvu saradnju u zemlji koja nema dovoljno sredstava za nauku jeste težak posao, ali smo naišli na veliki entuzijazam zaposlenih na našem Fakultetu i Univerzitetu. Mogu slobodno reći da su sve istraživačke grupe koje smo uključili uradile odličan posao. Studija koju smo sproveli u Srbiji, a koja je takođe pionirski poduhvat, tiče se informisanosti studenata i lekara o poremećajima izazvanim mutacijama FMR1 gena od značaja za ASD. Rezultati ukazuju da je opšta informisanost niska, ali da postoji velika zainteresovanost svih ispitanika da najnovije činjenice saznaju i primene. Ja se nadam da ćemo mi u najskorije vreme u Srbiji moći da primenimo zlatne standarde u ovoj oblasti, koji postoje u SAD.
Medicinar: Kako komentarišete znanje koje su studenti pokazali u vezi sa ovim oboljenjem?
Doc. dr Protić: Znate, danas nauka mnogo brže napreduje nego što je moguće reformisati nastavu. Međutim, studija je pokazala bolju informisanost studenata medicine u vezi sa poremećajima izazvanim mutacijama FMR1 gena u odnosu na njihove starije kolege koji su već zaposleni. To je indikator da mi na Fakultetu ipak radimo dobar posao i da uspevamo da nove generacije upoznamo sa novitetima koji se dešavaju u svetu. Uostalom, prof. dr Dejan Budimirović jeste uključen u nastavu na doktorskim studijama našeg Fakulteta, tako da diseminacija novih informacija u ovoj oblasti svakako postoji.
Medicinar: Koja je poruka studentima, da li je moguće kvalitetno se baviti naukom u Srbiji?
Doc. dr Protić: Nauka u Srbiji trenutno jeste u nezavidnoj poziciji, ali kada postoji motivisanost zaista je sve moguće. Generalno, treba razumeti da ni u svetu nauka nije centralizovana ili statična stvar recimo jedne institucije, te da su naučni krugovi umreženi i upućeni jedni na druge. Sami ne možemo mnogo, ali kroz ostvarivanje ovakvih veza, pre svega sa SAD i Zapadnom Evropom, zaista se otvaraju nove mogućnosti. Ovaj projekat je odličan primer da nas svet nauke prihvata i da su nam fondovi otvoreni ako ostvarimo ono što se očekuje za tako nešto. Na kraju, naši studenti su uvek dobrodošli i mi ih ovih putem pozdravljamo i pozivamo na saradnju.
Medicinar u razgovoru sa prof. dr Budimirovićem i doc. dr Protić © Natalija Pavlović
Medicinar: Koja je Vaša motivacija da doprinosite razvoju saradnje sa Srbijom kroz ovakve vrste projekata i šta bi bio savet za ostale naučnike u dijaspori koji imaju slične ideje?
Prof. dr Budimirović: To uključuje jednu ličnu zahvalnost prema fakultetu i sistemu koji mi je pružio mnogo toga i omogućio da stvorim kamen temeljac tokom studija medicine na koji sam onda nadogradio sve ostalo. Naravno da je to zahtevalo puno ličnog napora, ličnog i profesionalnog, ali danas rezultati polako počinju da se vide. Ono što je najvažnije jeste da se saradnja ne sme oslanjati na motivaciju i angažovanje pojedinca, već je moramo podići na nivo institucija kako bi smo ostvarili održivu vezu između naučnih krugova. Tako ćemo obezbediti plodno tle za dalje projekte i napredovanje. Upravo je to rezultat mog angažovanja tokom boravka u Srbiji- podrška ne samo sa najviših instanci Medicinskog fakulteta i Rektorata Univerziteta u Beogradu, već i nadležnog Ministarstva zdravlja i Ministarstva prosvete, nauke i tehnološkog razvoja Republike Srbije.
A.S.
